神宗熙宁三年(1070)，卞随京赴汴京应省试，兄弟同擢叶祖洽榜进士，初授江阴主簿。按照惯例，新科进士初任官职，必去拜谢当朝宰相，其时同中书门下平章事王安石见而奇之(按：早在嘉祐八年(1063)，安石因母卒，居家丁忧四载，在金陵兴办书院，收徒讲学，陆佃、蔡卞、龚原、李定等人都是王安石的弟子），妻卞以次女，使从己学，自此，卞得安石学术议论为多。王安石自熙宁三年力主变法为国家谋利，得到踌躇满志、锐意改革进取的少年天子神宗的大力支持。

熙宁四年(1071)，卞在江阴主簿任上，佐县令推行新法：均输法、青苗法、农田水利法、免役法、市易法、方田均税法；保甲法、保马法、军器监、将兵法；改革科举制度，改革学校制度，为全面变法大展宏图做准备。卞与江阴大富豪顾新元等守旧派展开斗争，开仓借粮，赈济难民；对富商大贾操纵粮价，高利放贷予以打击。鼓励百姓“以天下之力生天下之财”，参与疏渠浚沟，兴修水利，开辟荒田，利于农业生产，颇有政声。

元丰四年(1081)七月甲辰，蔡卞知谏院，先是存宝经制泸州蛮贼无功，而永式照管军马，实同其事。朝廷案既具，于是刑部奏：“存宝逗留不克，请行军法。”蔡卞亦言：“乞正存宝军法，并置永式典刑。”翰林学士兼评定礼文张 举存，卞升国子直讲。十月乙卯，加集贤校理蔡卞为崇政殿说书。十一月甲辰，枢密院置知院、同知院，余悉罢，于是大改官制，卞擢起居舍人，列同知谏院侍御史。不久，皆以岳丈王安石执政亲嫌辞，卞拜中书舍人兼侍讲，进给事中。

元丰八年(1085)五月戊午，侍御史刘挚言：“皇帝陛下春秋鼎盛，左右前后宜正人与居。伏见兼侍讲陆佃、蔡卞，皆新进少年，欲望于两制以上别选通经术、有行义、忠信孝悌、淳茂老成之人，以充其任。”于是陆佃、蔡卞皆置，以龙图阁待制赵彦若、朝请郎傅尧俞兼侍讲。

元祐元年(1086)三月，神宗去世，皇太后高氏垂帘听政，以司马光为尚书左仆射兼门下侍郎，废新法复差役法，当时介甫在病榻上闻讯，愕然失声曰：“亦罢及此乎?”良久对家人曰：“此法终不可罢。”安石晚居金陵，于钟山书室多写“福建子”三字，卞知盖恨为吕惠卿所误（蔡确、吕惠卿为泉州晋江人）。惠卿负恩排王安石，众皆薄之，虽章惇、曾布、蔡京当国，咸畏恶其人，不敢引入朝，以是转徙外服，讫于死云。

九月丙辰，尚书左仆射兼门下侍郎司马光卒，年六十六。朋党苏轼论光所以感人心，动天地者而蔽以二言，曰诚，曰一，君子以为笃论。蔡卞迁礼部侍郎，朝廷令使于辽，辽人颇闻其名，卞适有寒疾，命载以白，驰车典客者曰：“此君所乘盖异，礼也。”卞使辽还，以龙图阁待制知宣州，徙江宁府，历扬、广、越、润、陈五州，所到之处，廉行洁己，博采兼听以收其效，颇有政声。当时广州为宋廷对外贸易的重要港口，外商云集，宝物聚积，珍稀无数，卞一无所取，以不贪为宝。及徙越，外国商人清其去，以蔷薇露挥洒蔡卞之官服相送别，以示敬重。

元祐八年(1093)三月癸酉，以知陈州蔡卞为中书舍人，卞上疏言：“先帝盛德大业，卓然出千古之上，发扬休光，正在史策，而《实录》所纪，类多疑似不根，乞验索审订，重行刊定，使后世考观无所迷惑。”至诚之论，哲宗从之，命蔡卞兼国史修撰，同修国史。先是荆公卒时，悔其所撰《日录》八十卷，命从子王防焚之，王防诡以他书代焚，至是，卞至防家取《日录》归。五月己酉，哲宗诏以王安石《日录》参定《神宗实录》、《神宗正史》。此时守旧派元祐党人诬陷蔡卞“因芟落事实，文饰奸伪，尽改元祐所修。”周辉《王荆公日录》云：“凡旧德大臣不附己者，皆遭诋毁，论法度有不便于民者，皆归于上；可以垂耀后世者，悉己有之，尽出其婿蔡卞诬罔。”(见陈了斋莹中《四明尊尧集》)。但是曾布、蔡卞不为所动，对其诬蔑王安石变法的“直攻荆公之恶”予以无情反击、批驳，终让守旧派朋党吕大防、范祖禹、赵彦若、黄庭坚皆获深谴。蔡卞迁翰林学士。六月戊子，诏翰林学士兼侍讲蔡卞充国史院修撰兼知院事。

绍圣元年(1094)，三省同进呈台谏官前后章疏，言：“实录院所修先帝《实录》，类多附会奸言，诋斥熙宁以来政事，乞重行罢黜。”哲宗曰：“史官敢如此诞谩不恭，须各与安置。”诏范祖禹置永州，赵彦若置丰州，黄庭坚置黔州。

绍圣二年(1095)十月甲戌，翰林学士蔡卞为尚书右丞。翌年九月，右仆射曾布言：“蔡卞最阴巧，而章惇轻率，以相媚说，故多为其所误。凡惇所主张人物，多出于卞，至议论之际，惇毅然如自己出，而卞噤不启口，外议皆云：‘蔡卞心，章惇口。’如此，实于圣政有害。”蔡卞、章惇专托绍述之说，上欺天子，下胁同列，凡中伤善类，皆密疏建白，然后请哲宗亲札付外行之。章惇虽奸，然犹在其术中。

绍圣四年(1097)二月壬寅，以曾布为枢密院事，蔡卞为尚书左丞。壬午，中书舍人、同修国史蹇序辰言：“前日追正司马光等罪恶，实状具明，乞选官将奸臣所言所行事状，并取会编类，人为一本，分置三省，枢密院，以示天下后世之大戒。哲宗从之。章惇、蔡卞请命蹇序辰及直学士院徐铎主其事，由是缙绅之祸，无一得脱者。章惇、蔡卞恐元祐旧臣一旦复起，日夜与刑恕谋所以排谄之者，哲宗悟，恕曰：“卿等不欲朕入英宗庙乎!”惇、卞乃止。

元符三年(1100)五月，殿中侍御史劾曰：“蔡卞事上不忠，怀奸深阻，凡惇所为，皆卞发之。望采之至公，昭示谴黜。”未报，而台谏陈师锡、陈次升、任伯雨、张庭坚等相继论之。乙酉，卞罢，知江宁府。九月甲申，诏蔡卞落职，提举洞霄宫，太平州居住。十一月，蔡京既贬，辅臣谓蔡卞责轻，于是并责卞为少府少监，分司南京。侍御史陈次升言：“卞之为害，不在章惇下，惇既以散官安置潭州，而卞则止于近地分司，何名为谪!”壬申，诏：“卞降一官，依前分司，移池州居住。

崇宁元年(1102)二月辛丑，蔡卞改知扬州，诏为中太乙宫使。十月戊寅，以资政殿学士蔡卞知枢密院事，时京居相位，卞礼辞，徽宗不许。徽宗向蔡卞求教收复湟、鄯之举，卞以王厚、高永年对。又与蔡京合谋竭府藏以事边募，及取三州，七月辛巳，朝廷进蔡京官三等，蔡卞以下进官二等，卞进金紫光禄大夫。

崇宁四年(1105)正月丙申，知枢密院事蔡卞罢。卞以兄京晚达而位在上，致已不得相，故二府政事，时有不合。至是蔡京荐童贯为陕西制置使，卞言不宜置宦者，右丞张定国引李宪故事以对，卞曰：“用宪已非美事，宪稍习兵，贯略无所长，异时必误边计。”蔡卞的职责是负责边防、军务机要事务，徽宗却听蔡京的话，令中书行之，京于徽宗面前诋卞，卞求去，遂出天章阁学士知河南府。

政和八年（1117），卞自进用到今历半个世纪，至晚年高位犹不倦书写。稍亲厚者必自书简牍，笔墨亦稍变，殊不类往时也。是年蔡卞告假返乡祭祖，道死，年七十，赠太傅，谥曰“文正”，著有《毛诗名物解》存世。建炎建年（1127），高宗即位，追责卞为宁国军节度副使。绍兴五年（1135），又贬单州团练副使。总之，“政之所兴在顺民心，政之所废在逆民心。”蔡卞“顺一人之颜情，为兆民之深患。”遭千人所指，无病而死，确是应了“多行不义，必自毙”之鉴。其生平事迹可见《莆阳宋代蔡京缘何四度拜相》。